Em 1901, Karl Landsteiner descobriu que há vários tipos de sangue e, portanto, não se podem fazer transfusões de sangue indiscriminadamente entre diferentes pessoas. Landsteiner obteve sangue de um grande número de pessoas e separou as células sanguíneas do plasma. Fez depois todas as combinações possíveis entre o plasma e glóbulos vermelhos dos vários sangues. Observou que em alguns casos, depois de misturados, os glóbulos se mantinham em suspensão no plasma em que tinham sido colocados, mas noutros os glóbulos vermelhos agregavam-se em aglutinados enormes que sedimentavam no fundo do tubo de ensaio. Com base nestes resultados, foi possível considerar três grupos sanguíneos que Landsteiner denominou A, B, e O. Mais tarde reconheceu a existência de um quarto grupo, AB. A partir desta descoberta inicial dos grupos sanguíneos, pelo menos mais nove grupos foram reconhecidos no sangue humano, alguns deles com subdivisões.
A causa da aglutinação observada por Landsteiner é a ocorrência de uma reação antigénio-anticorpo. Assim, os antígenos que caracterizam os grupos sanguíneos são glicoproteínas específicas localizadas na membrana plasmática dos glóbulos vermelhos e os anticorpos, que reagem com os aglutinogênios, são y-globulinas e encontram-se dissolvidos no plasma. Na reação antigénio-anticorpo, a molécula do anticorpo tem dois locais de ligação e pode formar uma ponte entre dois eritrócitos, que por sua vez se ligam a outros eritrócitos, produzindo a aglutinação.
Mais tarde, em 1940, Landsteiner e Weiner descobriram a existência de outro antígeno no sangue humano, o factor Rh, que pode dar reações de incompatibilidade sanguíneas muito violentas. Na realidade este fator é um conjunto de fatores, daí a designação de Sistema Rh, dos quais o mais antigênico é o antígeno D.
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